前言

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism)簡(jiǎn)稱甲減癥，是由于各種原因引起甲狀腺激素合、分泌或甲狀腺素生物學(xué)效應(yīng)不足，導(dǎo)致機(jī)體代謝活動(dòng)和交感神經(jīng)興奮性下降的臨床綜合征。其病理特征是黏多糖等在組織和皮膚中堆積，嚴(yán)重者表現(xiàn)為黏液性水腫。女性較多見(jiàn)。發(fā)生在胎兒或新生兒的甲減癥稱為呆小?。送〔。憩F(xiàn)為智力低下和發(fā)育遲緩。

引起甲減癥的病因主要有：各種甲狀腺炎造成甲狀腺組織的損傷和破壞，引起了甲減癥；長(zhǎng)時(shí)間缺碘，使合成甲狀腺激素的原料不足，因而甲狀腺激素的合成減少；甲狀腺手術(shù)時(shí)，將甲狀腺全部切除，或切除的甲狀腺組織過(guò)多，亦可引起甲減癥；放射性131碘治療時(shí)，131碘用量過(guò)大，使甲狀腺組織破壞過(guò)多，亦可出現(xiàn)甲減癥；有些藥物可以抑制甲狀腺激素的生成，因而引起甲減癥；下丘腦－垂體病變時(shí)，因促甲狀腺激素不足，使甲狀腺生成甲狀腺激素的功能減低。

針對(duì)上述病因，甲減癥的動(dòng)物模型有誘發(fā)性動(dòng)物模型、自發(fā)性動(dòng)物模型和基因修飾動(dòng)物模型3類。

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠

【造模機(jī)制】：

在甲狀腺素合成中，甲狀腺球蛋白的碘化反應(yīng)需要過(guò)氧化氫和甲狀腺過(guò)氧化物酶的催化，雙氧化酶(dual oxidases,DUOX)在此過(guò)程中提供過(guò)氧化氫。DUOX2基因突變可引起甲減癥。

在B6.129-TnfrsflatmlMaK／J小鼠同類系中發(fā)現(xiàn)自發(fā)性突變?；蚍治霭l(fā)現(xiàn)第2對(duì)染色體的Dzw2基因第16外顯子突變。

【造模方法】：

TnfrsflatmlMaK，山突變小鼠發(fā)現(xiàn)后，將thyd突變基因?qū)氲紺57BL/6J背景中，命名為86 (129)-Duox2thyd/J。純合子突變小鼠本身不能繁育，需通過(guò)卵巢移植并與雄性C57BL/6J交配，將突變基因?qū)隒57BL/6J小鼠中，以雜合子形式保種。雜合子互相交配，產(chǎn)生純合子突變小鼠用于實(shí)驗(yàn)。

【模型特點(diǎn)】：

純合子thyd突變小鼠體形較同窩其他小鼠小，成年8周齡突變小鼠長(zhǎng)骨短、骨密度低，骨化不全，皮下脂肪少，血清中IGF-1低。

突變小鼠垂體和甲狀腺異常。甲狀腺腫大，僅有少量正常濾泡；神經(jīng)垂體和中葉正常，但前葉發(fā)育不良，含有大量的異常細(xì)胞。血清T4低于正常對(duì)照10倍。TSH高于正常對(duì)照100~1000倍。

突變小鼠聽(tīng)力受損，聽(tīng)力刺激反應(yīng)比正常對(duì)照高50~ 60dB，耳蝸發(fā)育遲緩。

【模型的評(píng)估和應(yīng)用】：

自發(fā)性甲減癥小鼠模型由于Duox2基因突變導(dǎo)致甲狀腺素生物合成受到影響，引起甲減癥，因此主要用于遺傳性先天性甲減癥研究。

此模型可應(yīng)用于甲狀腺素的生物合成、甲減癥的發(fā)病機(jī)制等研究。由于DUOX2基因突變不僅影響甲狀腺素的合成，也影響其他器官的發(fā)育，如垂體發(fā)育、長(zhǎng)骨骨化等，并不完全符合甲減癥的臨床表現(xiàn)，用此模型在分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)加以注意。

參考文獻(xiàn)：

1.李麗，李紅蔚，宋巖，等．短期碘鐵聯(lián)合缺乏大鼠動(dòng)物模型的建立．環(huán)境與健康雜志，2010, 27 (7):565-567

2.Mansouri A, Chowdhury K, Gruss P. Follicular cells of the thyroid g.land require Pax8 gene function. Nat Genet, 1998, 19(1):87-90

3.Amendola E, De Luca P, Macchia PE, et al. A mouse model demonstrates a multigenic origin of congenital hypothyroidism. Endocrinology, 2005, 146 (12): 5038- 5047

4.Hetzel BS, Mano MT. A review of e.xperimental studies of iodine deficiency during fetal development. J Nutr, 1989, 119(2): 145-151

5.Eftekhari MH,Keshavarz SA,Jalali M,et al. The relationship between iron status and thyroid hormone concentration in iron-deficient adolescent Iranian girl . Asia Pac J Clin Nutr, 2006, 15 (1):50-55

6.Argumedo GS,Sanz CR,Olgu í n HJ. Experimental models of developmental hypothyroidism. Horm Metab Res,2012,44 (2):79-85

7.Johnson KR,Marden CC, Ward-Bailey P,et al. Congenital hypothyroidism,dwarfism, and hearing impairment caused by a missense mutation in the mouse dual oxidase 2 gene, Duox2. Mol Endocrinol, 2007, 21 (7):1593-1602

8.Kimura S, Hara Y, Pineau T, el al. The T/ebp null mouse: thyrojd-specific enhancer-binding protein is essential for the organogenesis of the thyroid, lung, ventral forebrain, and pituitary. Genes Dev, 1996, 10(1):60-69

9.Usenko V, Lepekbin E,Lyzoguhov V,el al. The influence of low doses 131 I-induced maternal hypothyroidism on the development of rat embryos. Exp Toxicol Patbol, 1999, 51 (3):223-227