前言

病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多種不同肝炎病毒引起的一組以肝臟損害為主的傳染病，可分為甲、乙、丙、丁、戊、庚六種類型，各型之間無交叉免疫，可同時或先后感染，混合感染或重疊感染，使癥狀加重。甲型病毒性肝炎和戊型病毒性肝炎以糞－口傳播為主，常見發(fā)熱、黃疽，呈急性經(jīng)過，罕見遷延成慢性；乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎，多經(jīng)輸血或血制品以及密切接觸傳播，易遷延發(fā)展成慢性甚至肝硬化，已證實乙型和丙型肝炎病毒感染與肝癌有一定關(guān)系；丁型病毒性肝炎需依賴于乙型肝炎病毒而存在并復(fù)制，常與乙型肝炎病毒呈混合感染或在乙型肝炎病毒陽性的慢性乙肝病程中重疊感染。目前建立的病毒性肝炎動物模型主要有甲型肝炎病毒模型、乙型肝炎病毒模型、丙型肝炎 病毒模型和戊型肝炎病毒模型。

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是一單股正鏈RNA病毒，可引起急性和慢性病毒性丙型肝炎(hepatitis C)，可發(fā)展成肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌。HCV呈全球性流行，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，HCV在人群中的感染率約為3%，全球約有1.7億人感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。我國進行的全國HCV血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國一般人群抗HCV陽性率為3.2%，約有4000萬人感染HCV。相比HBV，在我國HCV感染受到的重視程度還不夠。相關(guān)研究也和國外有較大差距，本部分就目前HCV研究用動物模型作一介紹，供相關(guān)領(lǐng)域研究者參考。

部分造模方法

使用動物：黑猩猩、樹鼩、大鼠

【造模機制】：

丙型肝炎病毒傳播途徑與艾滋病毒和乙肝病毒相似，主要經(jīng)輸血、母嬰和性傳播，將HCV患者血清或細胞培養(yǎng)的HCVcc靜脈注射到動物體內(nèi)，誘導(dǎo)動物產(chǎn)生類似于人類自然感染丙型肝炎病毒后的疾病進程。

【造模方法】：

黑猩猩(pan troglodytes)：用HCV患者血制品通過靜脈注射黑猩猩，或?qū)Ⅲw外轉(zhuǎn)錄制備的HCV RNA注射到黑猩猩肝臟中，可使黑猩猩感染HCV病毒。黑猩猩感染HCV后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，肝活檢呈現(xiàn)急性壞死性炎癥改變。

樹鼩：用HCV患者血清或細胞培養(yǎng)得到的HCV病毒(HCVcc)通過靜脈或肝臟多點注射方式注射到樹鼩體內(nèi)，可使樹鼩感染HCV并出現(xiàn)間歇性病毒血癥。

大鼠：將人原代肝細胞或人肝癌細胞Huh7腹腔注射到孕齡在15~17天的胎鼠中，并在出生24小時內(nèi)向其移植人原代肝細胞或Huh7，使胎鼠的免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程獲得對這些細胞的免疫耐受，隨后向大鼠接種從患者血清分離到的HCV，可使其獲得對HCV的感染性。

【模型特點】：

黑猩猩是HCV的自然宿主，在感染HCV后可以自然清除病毒，慢性攜帶者不會發(fā)展為肝硬化或肝纖維化，并對干擾素治療無效。黑猩猩感染HCV后只有個別被報道最后發(fā)展為肝細胞肝癌。

樹鼩感染HCV能產(chǎn)生瞬時病毒血癥，HCV抗體、ALT、HCV RNA陽性。陽性樹鼩的血漿同樣可以感染新樹鼩，樹鼩感染HCV后肝里織病理改變過程與人類丙型肝炎的進展一致，即慢性肝炎→肝脂肪變→肝硬化→肝癌。圖7-1/文末彩圖7-1示樹鼩感染HCV后肝臟病理改變情況。

大鼠在HCV感染4周后在血清中可檢測到7.0×103拷貝數(shù)／ml HCV RNA, 12周后HCV RNA達到峰值20×103拷貝數(shù)／ml，之后開始下降。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在4周開始升高，第13周到達高峰，之后開始下降。顯微鏡下可見肝門和中央?yún)^(qū)域單核細胞浸潤。

圖7-1 樹鼩感染HCV后肝臟病理改變情況

注：A．對照組：正常肝組織(H&E×400);B-F．樹韻感染HCV后肝臟病理學(xué)改變；B．脂肪變性、膽汁淤積(H&E×200);C．肝細胞空泡樣變性(H&E×400); D．膽管損傷，伴匯管區(qū)慢性炎細胞浸潤(H&E×200);E．免疫組化HCV抗原胞質(zhì)陽性(×400);F．免疫組化HCV抗原胞質(zhì)片灶狀陽性(×200)

【模型評估和應(yīng)用】：

黑猩猩是目前除人類外唯一可以被HCV感染的靈長類動物，黑猩猩感染HCV，其臨床過程與人類HCV感染相似，并能夠形成慢性感染，慢性攜帶者不會發(fā)展為肝硬化或肝纖維化?？梢杂糜谘芯縃CV的急性感染，研究在急性期內(nèi)HCV的病毒學(xué)變化和宿主的免疫反應(yīng)；研究HCV自然感染過程中病理學(xué)、免疫反應(yīng)等方面的變化和HCV疫苗的研發(fā)。但黑猩猩不適合研究慢性感染和與HCV相關(guān)的肝細胞肝癌。目前，NIH 已經(jīng)禁止在生物醫(yī)學(xué)研究中使用黑猩猩。

樹鼩是一種有前景的HCV動物模型，遺傳進化上比小鼠、家兔等更接近靈長類。感染HCV后，能產(chǎn)生瞬時病毒血癥，HCV抗體、ALT、HCV RNA陽性?？捎糜谘芯縃CV入侵和復(fù)制機制。

大鼠模型獲得的動物是免疫功能正常的大鼠， 可用于研究HCV的入侵、復(fù)制、免疫介導(dǎo)的肝損傷和作為藥物篩查的工具，但由于體內(nèi)移植的人肝癌細胞數(shù)量有限，HCV感染后病毒載量低，也限制了其應(yīng)用。

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