一些細(xì)胞在體內(nèi)靜止不動(dòng)，而另一些則可以自由移動(dòng)。為了實(shí)現(xiàn)移動(dòng)，這些遷移細(xì)胞依賴于觸足——這些敏感的、指狀的突起從細(xì)胞膜延伸到周圍環(huán)境。在健康細(xì)胞中，這種結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，例如，當(dāng)免疫細(xì)胞迅速前往感染部位時(shí)，它能發(fā)揮重要作用。然而，觸足也可能導(dǎo)致破壞：轉(zhuǎn)移性變異細(xì)胞利用觸足侵入身體的新區(qū)域。

觸足由六角形的蛋白質(zhì)束構(gòu)成，賦予其結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度。如何形成這些復(fù)雜的束結(jié)構(gòu)一直是一個(gè)謎題，經(jīng)過40多年的研究，洛克菲勒大學(xué)的結(jié)構(gòu)生物物理與力學(xué)生物實(shí)驗(yàn)室最終揭開了這個(gè)謎團(tuán)。該實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了先進(jìn)的成像技術(shù)來揭示底層蛋白質(zhì)如何構(gòu)建這些內(nèi)聚組件。

這項(xiàng)成果已發(fā)表在《Nature Structural & Molecular Biology》期刊上，研究的第一作者Rui Kong 表示：“理解觸足的結(jié)構(gòu)及其變化，可能有助于優(yōu)化相關(guān)研究方向。”

至于這一發(fā)現(xiàn)將如何影響未來的研究還有待觀察。這項(xiàng)研究首次在原子水平上描繪了如此復(fù)雜的高階蛋白質(zhì)組裝體，為其他科學(xué)家研究類似的復(fù)雜結(jié)構(gòu)提供了新的技術(shù)平臺(tái)。實(shí)驗(yàn)室主任Gregory M. Alushin指出：“現(xiàn)在，我們更容易研究這些蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的功能，這些功能在數(shù)千個(gè)分子的層面上體現(xiàn)出來。”

Gregory M. Alushin的實(shí)驗(yàn)室專注于研究細(xì)胞骨架——包括肌動(dòng)蛋白在內(nèi)的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)成了細(xì)胞的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。肌動(dòng)蛋白發(fā)揮多種功能：它為細(xì)胞提供整體形狀，幫助細(xì)胞感知和產(chǎn)生環(huán)境中的力量，促進(jìn)細(xì)胞之間的連接，以及通過觸足實(shí)現(xiàn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。

圖片信息：由肌束蛋白連接在一起的六邊形肌動(dòng)蛋白束。

這些動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)鏈條相互交織，甚至可能進(jìn)行拉鋸戰(zhàn)，但它們必須共同發(fā)揮作用。單根肌動(dòng)蛋白絲無法單獨(dú)完成任何功能。

“這就像一根軟面條，”Alushin說道。“它并不強(qiáng)壯，無法發(fā)揮作用。肌動(dòng)蛋白絲必須結(jié)合成更高階的結(jié)構(gòu)，例如束，才能執(zhí)行有用的任務(wù)。”

一種更高階的組裝結(jié)構(gòu)就是觸足內(nèi)的六角束。名為fascin的蛋白質(zhì)將成對(duì)的肌動(dòng)蛋白絲連接在一起，縫合成束。這些束被長(zhǎng)膜管包圍，形成觸足，必須足夠堅(jiān)固以突出細(xì)胞外部，同時(shí)又具靈活性以適應(yīng)環(huán)境。

Alushin指出：“它們?cè)趶?qiáng)度與靈活性之間達(dá)到了平衡。”

然而，fascin如何實(shí)現(xiàn)這種組裝已經(jīng)是一個(gè)“已知的未知數(shù)”數(shù)十年。20世紀(jì)70年代，科學(xué)家們?cè)噲D使用木棍代表肌動(dòng)蛋白絲，再用小塊木頭作為fascin樣的橋梁拼湊成六角束，但無論如何都無法形成不扭曲的束結(jié)構(gòu)。

近期，高成像技術(shù)（如冷凍電鏡和斷層掃描）首次允許觀察這些束的圖像，但僅僅是模糊的輪廓。在當(dāng)前研究中， Rui Kong與前洛克菲勒研究生Matthew Reynolds共同領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)他們?cè)?/span>2022年開發(fā)的計(jì)算圖像分析方法進(jìn)行了顯著改進(jìn) ，該方法涉及對(duì)圖像進(jìn)行“去噪”。

“我們看到了由數(shù)千個(gè)fascin分子和數(shù)百個(gè)肌動(dòng)蛋白絲構(gòu)成的實(shí)際束，并能夠映射它們的空間位置，”Rui Kong說。“我們觀察到了fascin的結(jié)構(gòu)如何導(dǎo)致其作為肌動(dòng)蛋白束合劑的功能，并詳細(xì)分析了其結(jié)合位點(diǎn)的化學(xué)特性。”

令人驚訝的是，fascin表現(xiàn)出相當(dāng)大的即興能力，它可以通過多種方式構(gòu)建束結(jié)構(gòu)。

Rui Kong指出：“fascin之所以具備這種能力，可能是因?yàn)樗仨毺幚淼牟牧喜⒉焕硐?。由于肌?dòng)蛋白絲就像扭曲的絲帶，它們并不適合構(gòu)建穩(wěn)固的六角結(jié)構(gòu)。”

為了克服這一問題，fascin展現(xiàn)出結(jié)構(gòu)靈活性，能夠在不同的位置之間滑動(dòng)并折疊成所需形狀，以便連接這些絲。

Alushin表示：“一個(gè)fascin蛋白能容納各種缺陷。它類似于分子鉸鏈，可以在打開和關(guān)閉之間持有多個(gè)中間位置，也可以旋轉(zhuǎn)位置以獲得更好地契合。盡管fascin是一個(gè)小而簡(jiǎn)單的蛋白，但其物理行為非常復(fù)雜。”

總而言之，該研究的發(fā)現(xiàn)為理解觸足的形成及其動(dòng)態(tài)提供了新視角，幫助科學(xué)家們進(jìn)一步探索細(xì)胞運(yùn)動(dòng)與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。

雜志：Nature Structural & Molecular Biology

DOI：10.1038/s41594-024-01477-2