近日，《Nature Structural & Molecular Biology》發(fā)布的兩項(xiàng)新興的研究展示了，表面上看似復(fù)雜的DNA如何組織成一個(gè)結(jié)構(gòu)，以協(xié)調(diào)成千上萬(wàn)的基因形成精子細(xì)胞。這一突破性研究可能為生育問(wèn)題和發(fā)育障礙的研究提供新見(jiàn)解。

“我們正在發(fā)現(xiàn)基因組的三維結(jié)構(gòu)，”加州大學(xué)戴維斯分校微生物學(xué)與分子遺傳學(xué)教授Satoshi Namekawa表示，“這展示了基因組架構(gòu)如何指導(dǎo)發(fā)育過(guò)程。”

盡管DNA是一個(gè)長(zhǎng)而線狀的分子，但在活細(xì)胞中，它被折疊和纏繞成一團(tuán)像毛線一樣的形狀。這意味著，即使某些基因在DNA序列中距離較遠(yuǎn)，它們也能與開(kāi)啟和關(guān)閉它們的“增強(qiáng)子”DNA開(kāi)關(guān)物理上靠近。

要理解基因是如何被激活和抑制以生成不同類型的細(xì)胞，就必須弄清楚DNA的折疊方式，以及哪些基因和增強(qiáng)子是相互配對(duì)的。

細(xì)胞的記憶

在小鼠或人類胚胎中，未來(lái)將產(chǎn)生精子或卵子的細(xì)胞已被預(yù)先確定了目標(biāo)。Namekawa提到，這些原始生殖細(xì)胞起初是“雙能”的，能夠發(fā)展為精子或卵子。但在胚胎依然位于子宮時(shí)，這些細(xì)胞會(huì)選擇一條特定的發(fā)展路徑，一旦做出決定便無(wú)法回頭。

“細(xì)胞具有某種記憶，”Namekawa說(shuō)。“但我們?nèi)圆磺宄@種記憶是如何形成的。我們正試圖理解男性身份的獲得過(guò)程。”

Namekawa和他的學(xué)生們使用了一種名為“Hi-C”的技術(shù)，識(shí)別基因組中遙遠(yuǎn)部分彼此接合的位置。借助計(jì)算機(jī)分析這些配對(duì)的位置，名川能夠觀察到整個(gè)DNA鏈?zhǔn)侨绾涡纬森h(huán)狀和折疊的。

基因組的標(biāo)記

在這項(xiàng)新研究中，加州大學(xué)戴維斯分校的博士后研究員Yuka Kitamura發(fā)現(xiàn)了兩種在生殖細(xì)胞中建立記憶的蛋白質(zhì)。第一種是SCML2，這種蛋白質(zhì)使接合點(diǎn)斷開(kāi)，從而使DNA展開(kāi)和松弛，為下一階段的精子細(xì)胞發(fā)育做好準(zhǔn)備。

另一種蛋白質(zhì)CTCF連接到超級(jí)增強(qiáng)子的DNA位置，并與在精子發(fā)育過(guò)程中將被激活的基因配對(duì)。這樣便為細(xì)胞的未來(lái)命運(yùn)奠定了一個(gè)新的結(jié)構(gòu)。

伴隨的論文顯示，在生殖細(xì)胞進(jìn)入減數(shù)分裂之前，CTCF和其他蛋白質(zhì)就已在基因組中標(biāo)記了成千上萬(wàn)的位置。該論文由博士后研究員Yi Chongil和猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤科學(xué)教授及主任Bradley Cairns主導(dǎo)，Namekawa和Kitamura也參與了研究。

這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)科學(xué)研究具有重要意義，包括與基因組結(jié)構(gòu)相關(guān)的現(xiàn)象的研究。

此外，這些發(fā)現(xiàn)也可能幫助科學(xué)家開(kāi)展干細(xì)胞研究，因?yàn)榇偈垢杉?xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌?xì)胞類型需要將其轉(zhuǎn)移到不同的遺傳程序中，而這些程序各自具有特定的三維基因組結(jié)構(gòu)。

“我們正在揭示細(xì)胞記憶和命運(yùn)的語(yǔ)言，”Namekawa說(shuō)，“這真的很令人興奮。”

雜志：Nature Structural & Molecular Biology

DOI：10.1038/s41594-025-01482-z